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Shear Stress

Low shear stress induces vascular eNOS uncoupling via autophagy-mediated eNOS phosphorylation Role of local coronary blood flow patterns and shear stress on the development of microvascular and epicardial endothelial dysfunction and coronary plaque Comparison Of High Shear Stress-Induced Thrombotic And Thrombolytic Effect Between Aspirin, Clopidogrel And Very Low Dose Rivaroxaban And Aspirin, Ticagrelor Treatments In Patients With Acute Coronary Syndrome Evolving insights into the role of local shear stress in late stent failure from neoatherosclerosis formation and plaque destabilization Low shear stress induces endothelial reactive oxygen species via the AT1R/eNOS/NO pathway Role of Low Endothelial Shear Stress and Plaque Characteristics in the Prediction of Nonculprit Major Adverse Cardiac Events: The PROSPECT Study Transcatheter Aortic Valve Implantation Represents an Anti-Inflammatory Therapy Via Reduction of Shear Stress-Induced, Piezo-1-Mediated Monocyte Activation Implications of the local hemodynamic forces on the formation and destabilization of neoatherosclerotic lesions

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Original Research

JOURNAL：CBSMD Article Link

经导管主动脉瓣置换治疗主动脉狭窄中的方方面面

CBSMD

Pre-reading

我国自2010年开始涉猎TAVR手术，到2019年的近十年间，经导管主动脉瓣置换(transcatheter aortic valve replacement,TAVR)已趋近成熟。目前对主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）预后的研究受限于样本量小，随访期短。以下最新发表的研究“Poor Long-Term Survival in Patients With Moderate Aortic Stenosis”在未经选择的患者群中中位随访1208天(四分位数间距: 598-2177天)，旨在观察澳大利亚国家超声数据库中122809名男性患者（平均年龄61±17年）和118494名女性患者（平均年龄62±19年）的全因死亡事件，明确低、中、高风险主动脉患者的占比及5年长期预后。

该研究总体观察数据结果呈现如下：
1. AS在未经选择的队列中的发生率分别为，轻度16129人(占比6.7%)，中度3315人(占比1.4%)和重度6,383人(占比2.6%)；
2. AS患者群整体5年死亡率为19%，校正后的死亡风险显著增加（adjusted hazard ratio: 1.44 to 2.09; p<0.001 for all comparisons）；
3. 中度AS（平均主动脉瓣跨瓣压差mean gradient 20.0 to 39.0 mmHg，最大跨瓣血流速度peak velocity 3.0 to 3.9 m/s)和重度AS (≥40.0 mmHg, 最大跨瓣血流速度≥4.0 m/s, 或跨瓣压差低的重度AS患者的最大跨瓣面积 <1.0 cm2)两类患者的五年死亡率分别攀升至56%和67%。

此项结果提示未经治疗的中、重度AS患者5年预后很差，在校正年龄、性别、左心室收缩或舒张障碍和主动脉反流的情况下，存活率均低于50%，降低此类患者群的长期死亡率已迫在眉睫。

瓣膜置换术是治疗成人主动脉狭窄的唯一有效方法。假体瓣膜理想置入时风险最小、引发不适的可能性也最小，可实现与正常瓣膜相似的血流动力学，无需抗凝，且能够终身使用。当代医学正在探索,借助随机临床试验一一证明，TAVR继最初可在具外科禁忌证或外科手术的高风险的患者中开展, 后逐渐扩展到中危患者, PARTNER 3试验已逐渐将研究范围延伸到低危患者群,即胸外科协会死亡风险预测评分小于3 - 4%的风险的患者中。

近几年，多项RCT研究相继显示，TAVR可作为外科主动脉瓣置换（surgical aortic valve replacement，SAVR）术前评估为中、高风险的严重主动脉狭窄患者的安全有效的治疗选择。而SAVR仍旧是目前临床实践中低风险患者的标准治疗策略。结合现有截止至2019年3月20日的RCT研究，在胸外科协会死亡风险预测评分<4%所定义的低风险患者群中比较TAVR和SAVR在主要研究终点1年全因死亡事件上的差异，明确TAVR对低风险严重主动脉狭窄患者中可带来的获益。最新荟萃分析“Transcatheter Versus Surgical Aortic Valve Replacement in Low-Risk Patients”总结了现今多项RCT研究进展：

TAVR 在高危患者中的疗效

NOTION trial - “Transcatheter Versus Surgical Aortic Valve Replacement in Patients With Severe Aortic Valve Stenosis: 1-Year Results From the All-Comers NOTION Randomized Clinical Trial”

TAVR 在中危患者中的疗效

The PARTNER 2A trial - "Transcatheter versus Surgical Aortic Valve Replacement in Patients with Prior Cardiac Surgery in the Randomized PARTNER 2A Trial" 结果表明，球囊膨胀式TAVR治疗中危患者重度主动脉狭窄(STS-PROM 4-8%;中值5.8%)的12个月预后优于SAVR，其安全性和疗效不受既往外科手术史影响。

PARTNER 2A试验所体提供的2年、5年、经股动脉入路预后，生存质量评估，费用效果分析数据及结果可详阅ACC专家剖析文章“The 12 Month Prognosis Treated with Balloon-Expandable TAVR Superior to SAVR in Intermediate Risk Patients with Severe Aortic Stenosis”

SURTAVI trial - “Surgical or Transcatheter Aortic-Valve Replacement in Intermediate-Risk Patients”

TAVR 在低危患者中的疗效

PARTNER 3 trial - “Transcatheter Aortic-Valve Replacement with a Balloon-Expandable Valve in Low-Risk Patients” 阐明在严重主动脉狭窄症状的低风险患者中，TAVR对减少死亡、中风或1年再住院的贡献大于SAVR。在严重主动脉瓣狭窄患者,死亡,中风,或接受过1年(主要复合终点)发生在TAVR组的发生率为8.5%，SAVR组发生率为15.1%。PARTNER 3研究健康状况评估结果显示TAVR治疗的严重主动脉瓣狭窄低手术风险患者的早期和晚期健康状况均优于SAVR治疗的同类型患者。

Evolut Low Risk trial - “Transcatheter Aortic-Valve Replacement with a Self-Expanding Valve in Low-Risk Patients" 显示试验的主要复合终点死亡或致残中风2年内在TAVR组发生率为5.3%，SAVR组发生率为6.7%。

以上结果均显示出现有的结果提供了强有力的证据表明TAVR在1年和2年的时间观察期间内，疗效不仅不逊于外科手术治疗，甚至更好的一致性。

经导管置换心脏瓣膜的长期耐用性

在TCT首日呈现的台架试验“Long-Term Durability of Transcatheter Heart Valves:Insights From Bench Testing to 25 Years”提出随着TAVR手术适应证在较低危险患者群中的扩展，心脏瓣膜的长期耐用性能越发重要。正常经导管释放的可张合10亿次（相当与25年使用寿命）心脏瓣膜（nominally deployed transcatheter heart valves)与非正常释放、仅可张合2亿次的心脏瓣膜的持久性是否存在差异？不同瓣膜尺寸正常释放，或因过度膨胀、膨胀不良和成形椭圆（overexpansion, underexpansion, and elliptical)下反流分数（regurgitant fraction，RF ）分别为多少？

自膨式TAVR后若遇到需置入永久起搏装置的情况，可复位自膨式TAVR能否降低永久起搏器置入（permanent pacemaker implantation ，PPMI）的使用？“Minimizing Permanent Pacemaker Following Repositionable Self-Expanding Transcatheter Aortic Valve Replacement”报道了在纽约心脏瓣膜中心采用个体化膜性间隔法（the membranous Septum，MIDAS)指导术中器械置入深度以减少后续PPMI的目的。

TAVR中并发症及30天、1年预后

需surgical bailout进一步干预的TAVR治疗策略下发生瓣膜移位（valve dislodgement）, 心室破裂（ventricular rupture ), 主动脉瓣环破裂（aortic valve annular rupture)的概率有多少？近4年47546例TAVR患者中发生558例，总占比1.17%发生以上事件后对30天或1年的预后是否存在影响？从术后30天和一年主要心血管不良事件发生率看，发生以上不良事件的患者30天和1年MACE、全因死亡率均显著高于对照组人群。 “Incidence and Outcomes of Surgical Bailout During TAVR : Insights From STS/ACC TVT Registry"逐一排除了哪些基线特征可独立预测不良事件的发生，认定女性、血红蛋白，左心室射血分数，未经筛选的病例，非股动脉入路和体表面积均是影响TAVR手术质量的风险因素。

除此之外，主动脉本身的解剖结构在个体中表现的差异性也对主动脉相关事件的发生产生影响，

TAVR术中心脏骤停快速心室起搏

TAVR术中心脏骤停时需快速心室起搏（ventricular pacing），经导线左心室刺激（left ventricular (LV)-stimulation）起搏法是否优于标准右心室刺激(right ventricular (RV)-stimulation）起搏法？法国一研究团队设计的观察性试验“Left Ventricular Rapid Pacing Via the Valve Delivery Guidewire in Transcatheter Aortic Valve Implantation”对303例随机接受两种心室起搏法的TAVR患者的手术时长、有效起搏、安全起搏和手术成功率、30天MACE和辐射时长等方面展开调查，明确做左心室刺激起搏法在同等有效性、同等安全性的情况下，可进一步缩短手术时长、辐射时长，并降低总费用。

TAVR术后抗凝

生物主动脉瓣置换后的抗凝（Anticoagulation，AC）对瓣膜血运动力学和临床预后是否有影响呢？美国多中心研究“Anticoagulation After Surgical or Transcatheter Bioprosthetic Aortic Valve Replacement” 集合的随机研究PARTNER2和多项注册研究中的两类主动脉瓣置换病人一年的预后数据显示：

1）在3889名TAVR患者中未观察到抗凝治疗对死亡事件、再入院事件存在影响，对主动脉瓣血运动力学没有影响；

2）在943名SAVR患者中观察到抗凝治疗与卒中事件减少相关，即抗凝治疗对SAVR术后卒中具有保护作用, 风险比 [HR]: 0.17; 95% confidence interval [CI]: 0.05–0.60; p = 0.006)

TAVR除了在主要终点事件发生率表现偏低外，与外科手术相比，TAVR还具有术后无需抗凝、TAVR导致中风机率更低、出血更少和房颤更少，术后住院时间更短、患者康复更快等优势。

TAVR 预后在性别中的差异性表现

“Gender Differences in Transfemoral Transcatheter Aortic Valve Replacement”研究假设：TAVR是现有指南中治疗重度主动脉瓣狭窄的推荐疗法，而TAVR治疗效果是否会因女性和男性不同的基线特征产生差异化的预后？

数据来源:CENTER collaboration,回顾性分析全球范围在2007年至2018年间接受经股动脉入路干预的TAVR患者，女性占比58% (n=7,120) ，男性占比42% (n=5,261)

主要终点：30天卒中、死亡、院内预后

基线特征：高血压和肾小球过滤率<30ml/min/m²的患者中女性居多，但女性其他心血管合并症占比小于男性

主要结果：

1） TAVR手术患者中女性面临威胁生命的风险和大出血风险较男性高出50%(6.7% vs 4.4%, p<0.01)；

2）研究期间男性手术患者死亡率降低幅度显著高于女性(降幅60% vs 50% , 两性均得到显著改善 p<0.001)；

3）两性30天卒中和全因死亡率风险均无改善，分别为2.3 percent vs. 2.5 percent，5.9 percent vs. 5.5 percent；

4）女性的大出血风险与BMI指数相关。

研究结论：两性TAVR手术预后不尽相同，女性并非是TAVR相关死亡率的风险因子，而是女性所面临威胁生命的大出血风险较男性高出50%。

研究者思考：女性因解剖结构的原因（sheath-to-femoral artery ratio），髂股动脉( iliofemoral arteries)和血管弯曲度（vascular tortuosity）较小，最有可能增加血管并发症和出血的风险。出血风险在BMI指数较低的女性中更为明显，该研究团队假设BMI偏小的女性比BMI偏大的女性血管更小，因此发生血管并发症和出血的风险更高。

TAVR术后人工瓣膜心内膜炎

瑞典一项全国范围研究“Infective endocarditis after transcatheter aortic valve implantation: a nationwide study”整合了三项注册研究（一项全国范围的TAVR注册研究，一项诊断注册研究和一项全国感染性心肌内膜炎注册研究）后，在2008年到2018年中交织的4336例感染性心内膜炎病例中发现TAVR术后第一年发生人工瓣膜心内膜炎(prosthetic valve endocarditis ,PVE)的风险为1.4%，第二年起每年发生PVE的风险为0.8%。TAVI和SAVI后PVE发生率接近。PVE发生后一年生存率58%，5年生存率29%。1年内PVE致病菌以金黄色葡萄球菌多见。

PVE的独立预测风险因子包括：体表面积、肾小球滤过率< 30ml /min/1.73 m2、术前不良身体状态、术前平均跨瓣压差(mean pre-procedural valve gradient)、造影剂用量、经心尖入路（transapical access）、房颤。早期研究提示透析为TAVR后PVE的风险因素。而以上研究指出肾功能不全是TAVR后致PVE的强风险因素。

Abstract

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