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我国血管医学的历史、现状和展望 中华心血管病杂志,第44卷第8期 第651页-第654页 董尔丹
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血管是人体最大的网络组织,对维系生命起着至关重要的作用。早在2 000年前,中国人在《黄帝内经》中就提出"经脉者,所以行血气而营阴阳"。中国传统医学把"血脉"视为人赖以生存的生理和心理活动的物质基础。血脉"不 行"、"凝结"或"闭塞"的种种失和将导致疾病的发生。在西方,公元2世纪的古罗马医学才刚刚认识到血液流动如潮水。公元13世纪的阿拉伯医学开始认识 到"血液循环"。1628年,英国学者哈维的《血液循环论》冲破神学的禁锢而得以发表。哈维不仅揭示了血液循环运动的规律,而且有史以来第一次以现代科学 意识,用实验的方法去研究重大生理问题。之后,西方现代医学得以发轫。显微镜技术的改进,使人们在1661年发现了联系动脉和静脉之间的毛细血管。 1835年现代血压计的雏形得以发明,人类第一次可以在不切开血管的情况下观察血压。1902年法国学者Alexis Carrel提出一系列血管吻合原则和技术,1929年德国学者Werner Forssmann发明心血管导管造影术,这两项成就不仅获得诺贝尔生理学或医学奖,而且奠定了现代血管疾病治疗的基石。
随着大工业时代的到来,工程技术的大发展和理论知识的大突破联合推动着医学高速发展,以器官为分类的各个学科布局迅速形成。许多疾病,虽然血管病变为主因, 但器官功能衰竭或障碍是其主要临床表现。因此,在高度细化的专科医学框架内,血管疾病及其相关研究被高度"碎片化"。近半个世纪以来,无论基础还是临床研 究,都逐步发现血管病变有其独特的病理生理改变以及相对应的特殊治疗手段,需要从更开阔的角度去认识,而不应局限于某个学科。
1990年,美国国家心肺血液研究所(NHLBI)对"血管医学"做出了定义,即血管医学是一门临床学科,涉及所有血管疾病(动脉、静脉、淋巴、脑血管、冠状动 脉、肺动脉、主动脉、肾动脉和外周血管),包括上述疾病的病理(粥样硬化、脂代谢、高血压、淋巴水肿、血栓、脉管炎和血管痉挛失调)、病因、治疗和预防的 研究。20世纪90年代开始,NHLBI开始尝试对血管医学研究进行专项资助[1]。1997年开始,美国医学会允许血管医学可作为独立的执业专科。2005年美国血管医学委员会给300名内科医师和血管腔内介入治疗医师颁发了血管医学专科医师执照。
血管医学作为新型学科的崛起,其背后离不开对动脉粥样硬化机制认识的深入和血管腔内治疗的推动。正是这两项基础和临床研究的突破使血管病学回归到大众视野。 20世纪50年代起,在西方国家成立了诸多相应的学会,如国际血管医学联盟(1950年)、美国血管外科学会(1952年)、英国血管外科学会(1966 年)、国际动脉粥样硬化协会(1979年)等。但学界逐渐认识到,血管疾病的研究不仅是粥样硬化,它的治疗也不仅是腔内介入治疗。美国心脏病学会会刊《动 脉粥样硬化,血栓和血管生物学》(arteriosclerosis, thrombosis and vascular biology, ATVB)在各个时代的更名就折射出学界对血管医学认识的转变。ATVB创刊于1981年,刊名为《动脉粥样硬化》,1992年更名为《动脉粥样硬化和血 栓》,1995年更为现名。与此同时,各个学会都逐步通过更名等形式丰富了学会内涵。如英国血管外科协会于2004年更名为英国血管协会,日本血管生理组 织(1993年)和日本血管医学协会(1999年)于2014年合并成立日本血管生物学和医学组织。此外,还成立了若干新型的学会组织,如美国血管医学学 会(1989年)、北美血管生物学组织(1994年)、亚洲血管生物学学会(2005年)和欧洲血管生物学协会(2006年)等。
中国的血管医学相关学会和组织也得到了蓬勃发展。随着血管外科逐步从普通外科独立,中华医学会外科学分会于1995年成立了血管外科学组。中国医师协会于 2014年成立腔内血管学专业委员会。2015年,中国病理生理学会成立了血管医学专业委员会。同时,各种形式以血管医学为主题的学术会议也雨后春笋般召 开,极大地推动了血管医学在我国的普及。
血管的病理改变会发展成累及全身各脏器的系统性病症,在糖尿病、高脂血症、高血压等危险因素的促进下将最终引发较为严重的血管事件,如心肌梗死和卒中,从而严重威胁人类健康[2]。美国心脏协会2016年度发表的数据表明心脑血管疾病不仅是死亡率最高的病种(标化死亡率222.9/10万),且以316亿美元高居全美医疗费用支出榜首(占全美医疗费用15%)[3]。我国血管疾病的防控形势极为严峻。根据《中国心血管病报告2014》报告,心脑血管疾病为国人首位死因(标化死亡率276.5/10万)[4]。我国目前有各类心脑血管疾病患者2.9亿,其中包括2.7亿高血压、700万卒中、250万心肌梗死等,年度入院1.59亿人次,且总住院和次均住院费用逐年上升[4]。
我国心脑血管疾病死亡率居高不下的主要原因在于缺乏对血管病变的早期诊断和高危因素的控制。2011年全国血脂异常管理和胆固醇达标情况调查了1.2万名高脂血症人群,仅39%接受降脂治疗。同期另外一项研究表明即使接受降脂治疗,也仅有61.5%达标[4]。在1项涉及我国8家医院3 732例心脏病住院患者调查研究表明,1/3患者存在明确的多部位外周动脉粥样硬化。上述患者不仅没有早期检查发现外周血管病变,而且普遍缺乏针对高危因素的药物治疗(降脂或抗血小板治疗)[5]。此外,我国目前还普遍缺乏从事血管医学的专科医师,而大多由其他科的医师兼职,所以需要普及血管医学的理念,推动血管内外科医师的专业培训。
西方医学传入中国之后,我国血管医学的研究开始起步。1925年,在Chinese Medical Journal上发表了德籍学者主持的中国人尸体解剖分析,首次以较大样本量报道了中国人动脉粥样硬化的尸解检出率[6]。1934年,来自北平大学医学院(现北京大学医学部前身)的林振纲教授发表了"心冠动脉之硬变与梅毒之病理"和"心梗塞之形成和临床上的意义",这也是中国医学界关于动脉粥样硬化研究的最早论著[7,8]。 1959年,在西安召开了新中国成立后首届全国心脏血管系统疾病学术报告会议,首次系统回顾了中国心脏和血管医学研究进展。会议期间,黄家驷教授做了"我 国心脏血管系统疾病研究工作现况和发展方向"的报告,提出将高血压病分期、冠状动脉粥样硬化性心脏病普查等列入研究规划方案[9]。1969年,吴英恺教授等在北京市石景山区建立了我国首个心血管病防治区,创立了我国慢性病防控的"首钢模式",使当地卒中和心肌梗死患病率大幅下降[10]。
在血管疾病的诊疗上,1962年刘力生教授和黄宛教授首先在国际上提出缩窄性大动脉炎的概念,取代了无脉病、主动脉弓综合征、不典型主动脉缩窄等含义不清的病名,解决了医学界对此病的模糊认识,大大提高了此病的临床诊治水平[11]。汪忠镐教授自20世纪80年代起就一直致力于由肝静脉或下腔静脉阻塞引起的布加综合征的临床研究,首创多种术式,为此类高危患者提供了新的治疗选择[12]。大血管疾病腔内治疗引入国内后,得到了迅速普及,我国学者创新性地将血管支架置入和传统外科技术相结合,开发了四分支或三分支血管覆膜支架治疗Stanford A型主动脉夹层的新术式,大大减少了手术难度和死亡率,使我国在大血管外科领域居于世界一流水平[13]。
中医药是中国传统医学的瑰宝。1972年,原卫生部在北京组织了防治肺心病、冠心病和高血压病座谈会,其核心内容就是中医药在心血管病防治中的作用。1963年起我国就使用了中药制剂(包括四妙活血汤、毛东青等)治疗血栓闭塞性脉管炎[12]。复方丹参注射液已较广泛地应用于国内卒中、心肌梗死和脉管炎的治疗,而且有较为深入的机制研究[14,15]。目前,复方丹参滴丸经过美国食品和药物管理局批准进入Ⅲ期临床实验,有望成为第一个进入美国医药市场的中药制剂[16]。
我国血管医学的基础研究正呈现蓬勃发展的态势。1997年韩启德教授和文允镒教授主编的《血管生物学》成为血管医学首创的经典书籍。在过去15年内,根据 Web of Science统计,在"外周血管疾病"、"高血压"和"动脉粥样硬化"领域,我们学者在"十二五"期间发表的论文数量比"十五"期间分别增加了4.9、 6.5和7.8倍,远高于同期我国论文平均增长率(3.5倍)[17]。而且"高血压"和"动脉粥样硬化"研究的论文发表数量已经从"十五"期间全球第12名跃升到"十二五"期间的第2名[17]。2014年,董尔丹教授和张幼怡教授组织62位活跃在科研一线的国内外科学家编撰了《血管生物学》(第2版),将更多的新颖理念和尖端技术系统地介绍给血管医学的从业者。
我国血管医学的临床研究也有了长足的进步。根据美国国立健康研究所的临床研究登记网站数据,目前全球以"血管医学"为主题的临床实验有14 406项,我国大陆地区有785项,虽然仅为美国总量的12.4%(6 295项),但已居亚洲首位[18]。"血管疾病"、"动脉阻塞疾病"和"动脉粥样硬化"居我国临床研究主要内容的前3位[19]。但我国现有的临床研究数量和其庞大的人口基数和患者人群相比仍不相称。我国人口是西班牙的29倍,但目前研究总量仅和其相当。而且,在一些血管疾病领域如淋巴系统疾病、静脉系统疾病、血管免疫疾病等还比较薄弱。
随着中国经济的发展,对血管医学的科研资助力度也迅速增加。2009年组建的国家自然科学基金委员会(National Natural Science Foundation of China, NSFC)医学科学部是资助我国医学基础研究的专业机构,近年来每年受理各类项目的总数近5万项,是目前国际上单次受理项目申请数量最多的医学资助机构。 2007年有72项血管医学研究获得资助,每项资助平均27.7万元。2015年,血管医学获得资助的项目数较8年前增加了3.7倍(268项),资助总 额增加8.48倍(16 935.48万元)。从可自由申请的面上项目申报数量看,我国科学家最近6年(2010—2015)在血管医学的主要研究兴趣集中于动脉粥样硬化和动脉硬 化(31%)、血管细胞损伤和再生(23%)、血管药物药理学(17%)、血压调节异常和高血压(9%)、外周血管疾病(6%),主动脉疾病(6%)和中 药血管药物学(5%)等。为鼓励血管医学各领域的均衡发展,2016年2月,NSFC召开了"淋巴管系统和相关疾病"研讨会,在淋巴管研究的前沿热点领域 和健康医学需求等方面形成了共识,同时在基金指南上鼓励开展淋巴管系统的发育和功能研究。2014年,《中国科学生命科学》杂志出版了血管医学专刊。16 个中国课题组回顾了本研究组在血管医学研究的成绩,包括动脉粥样硬化、动脉瘤、血管壁内皮细胞功能和血管炎症等各方面[19],表明中国已经成为血管医学研究国际学术舞台上的主要参与者。
2010 年,美国国立心肺血液所(NHLBI)推出了血管介入和创新治疗研究计划(vascular interventions/innovations and therapeutic advances,VITA),以血管生理失调、血栓性疾病和肺动脉高压为主要突破口[20]。 VITA计划迄今资助10位科学家,每人获得60~120万美元的资助。2013年,NSFC启动了"血管稳态与重构的调控机制"重大研究计划,在未来8 年内投入2亿元。这是中国迄今为止针对血管疾病最大的科研资助规划,且总体力度超过了美国VITA计划。该重大研究计划鼓励跨多学科协作,在过去3年内, 该重大研究计划已资助95位科学家共11 350万元,在冠状动脉血管发育、肺动脉高压、血管衰老等方向已经取得了突破性成果。来自中国科学院上海生命科学研究院的周斌课题组利用遗传谱系示踪技术 发现新生冠状动脉起源于心内膜[21]。中国科学院上海生命科学研究院余鹰课题组发现EP3促进低氧诱导的血管重构和肺动脉高压的新机制[22]。温州医科大学李校堃课题组发现成纤维细胞生长因子21通过诱导脂联素和抑制胆固醇调节元件结合蛋白-2来发挥其抗动脉粥样硬化的新功能[23]。
我国心脑血管疾病死亡率虽然在2009—2012年上涨幅度有所遏制,但仍呈现上升趋势,与2007年相比农村地区上升29%,城市地区上升18.1%[3]。形成鲜明对照的是美国心脑血管疾病的死亡率在近10年明显下降,与2007年相比下降13.7%[4]。 我国的血管医学研究仍任重而道远。如何充分利用我国的生物资源优势,如何将优秀的基础医学研究成果加以深化和转化,如何寻找国人血管疾病早期诊断和转归的 标志及干预靶点,以上3点成为改善中国血管疾病防控局面的机遇和切实途径。我国的血管疾病研究对象和西方国家存在很大的不同。这就提醒我们无论基础研究、 成果转化还是临床研究设计,都必须去寻找符合中国人群的方案。如中国人血胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇对于中国人的动脉粥样硬化性血管疾病的影响并不像西方 人那样重要[24],而且中国人基础血胆固醇水平低于西方人,且对他汀类药物非常敏感,较小剂量即可达到白种人大剂量才能达到的效果[25]。所以开展中国特色的血管医学研究大有空间。
血管遍及全身,血液经"脉管"而"内溉五脏,外濡腠理"。人体任何生理机能和任何疾病都离不开血管的参与。每个医者、每个专科,抑或每个学会,从自身的角度 出发都会对其领域内的血管医学有独特的阐释。在腔内血管治疗兴起的20世纪90年代初,血管外科、心内科和放射介入科医师为了维护自身专业的地位,在学科 竞争上争辩不休,被称为"外周血管疾病的匪帮战争"[26]。20多年的竞争催生了"血管医学中心"的理念,那就是搁置偏见,通过合理规划,多学科协作为患者提供最佳的服务[27,28]。
血管疾病属于系统性疾病。我们需要超越学科的界限,吸引基础、临床、公共卫生等学科一起来关注血管疾病,而血管功能及结构异常为主体的疾病病理机制研究便是将多学科汇聚在一起的交汇点。所以,需要通过基础和临床的紧密结合和互动去促进血管医学的发展。
血管健康已日益受到政府和公众的关注。美国心脏病学学会提出2020年将心脑血管疾病死亡率再降低20%的愿景。2011年,中华医学会心血管病学分会提议 将每年5月18日设立为"血管健康日"。关于血管疾病的研究,国际学术舞台上还缺乏足够响亮的"中国声音"和"中国方案"。期待我国血管医学工作者能加速 临床转化,促进血管疾病高危因素防控,从而为促进国民健康做出应有的贡献。