EuroPCR 2020重磅发布DEFINITION Ⅱ研究 - 新闻动态 - The 16th Left Main & Coronary Bifurcation Summit, CBS2024

CBSMD

丨Jun 28,2020

2020年6月26日，南京市第一医院心内科陈绍良教授发起的“DEFINITION Ⅱ”研究在全球顶级心血管介入会议欧洲心血管介入会议EuroPCR 2020最新揭晓临床研究专场隆重发布，该研究论文“Multicentre, Randomised Comparison of Two-Stent and Provisional Stenting Techniques in Patients with Complex Coronary Bifurcation Lesions: the DEFINITION II trial”在European Heart Journal同步发表,点击此处查阅文献！国际49家多中心随机研究DEFINITION II证实双支架术式在治疗DEFINITION标准定义的复杂冠状动脉分叉病变时，其临床预后优势较PROVISIONAL术式显著！

DEFINITION II trial旨在评估双支架技术对DEFINITION定义的复杂冠状动脉分叉病变患者的益处，主要终点是PCI术后一年期间的靶病变失效 (TLF)，包括心源性死亡、靶血管心肌梗死 (TVMI) 和临床驱动的靶病变血运重建 (TLR)。安全终点是确定的或可能的支架内血栓形成。

共653例来自49个国际中心的复杂分叉病变患者被随机分为两组：系统性双支架技术组 (双支架组) 和即兴支架技术组 (临时支架组)。随访1年，临时支架组和双支架组分别为37例 (11.4%) 和20例 (6.1%) 发生TLF [HR 0.52, 95%CI 0.30-0.90; P = 0.019]，主要来自临时支架组的TVMI [3.0% vs. 7.1%, HR 0.43, 95% CI 0.20–0.90; P = 0.025] 和临床驱动的TLR [2.4% vs. 5.5%, HR 0.43, 95% CI 0.19–1.00; P = 0.049] 事件增加。两组的心源性死亡率没有差别 [2.1% vs. 2.5%, HR 0.86, 95% CI 0.31–2.37; P = 0.772]。

根据提交病例的地区和中心记录，排在首位的是中国，然后是印尼、泰国，意大利，紧随其后的是阿根廷和中国台湾。

整个研究过程中，我们得到了陈峰教授的生物统计学指导和分析。超过100份的疑似终点事件报告需要CEC进行裁定。我们诚挚地感谢 Dr Spencer B. King，Dr Tanveer S. Rab, 和 Dr Tak W. Kwan，他们欣然同意利用宝贵的时间通过盲法评审过程来审查和裁定事件。

最后，我们衷心欢迎您继续与我们合作：PADN-CFDA trial、DKCRUSH VIII trial、IVUS-ACS & ULTIMATE-DAPT trial。我们鼓励您加入临床科研组，通过微信群与所有同伴交流。

研究背景

药物洗脱支架 (DES) 引入经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 显著改善了冠心病患者的临床预后。然而，与非分叉病变相比，冠状动脉分叉病变支架置入术的临床结果并不理想，包括较多的的支架内血栓形成 (ST) 和非计划的重复血运重建。虽然有研究报道，分叉病变介入治疗常规使用双支架技术或专用分叉支架并没有明显获益，但双对吻挤压技术 (DK crush) 在解剖形态复杂的分叉病变中表现优异，例如分支血管 (SB) 病变长度>10mm，或左主干 (LM) 末端分叉病变，已经指南推荐。

对于如何定义复杂的分叉病变，尚缺乏广泛的共识。2014年发表的DEFINITION研究，为我们判断复杂分叉病变提供了定义和标准。首先利用大型分叉病变介入治疗队列研究中的1550名患者数据制定复杂分叉病变标准。并在随后的3660名患者中进行验证。通过该标准分层的复杂分叉病变患者接受系统性双支架技术治疗可以显著降低死亡率和住院不良事件。然而，该定义标准未曾前瞻性地应用于随机对照临床试验。因此，我们设计了国际、多中心、随机对照临床试验，在DEFINITION定义的复杂分叉病变患者中比较常规双支架与即兴支架术的疗效。

研究方法

研究方案于2018年发表在BMJ Open。研究组织、参与中心和研究者等材料在线附录中显示。本研究获得所有参与中心的伦理委员会批准后执行，所有患者都提供了书面知情同意书。该研究由国家自然科学基金 (NSFC 91639303和81770441) 资助，赞助方不参与研究中心选择、研究设计、数据收集、数据分析、数据解释、报告撰

复杂冠脉分叉病变的定义有2个主要标准：

（1）左主干远端分叉病变：分支狭窄程度≥70%，分支病变长度≥10 mm；

（2）非左主干分叉病变：分支狭窄程度≥90%，分支病变长度≥10 mm。

6个次要标准：

（1）中重度钙化；

（2）多处病变；

（3）分叉角度<45度或＞70度；

（4）冠脉主支直径<2.5 mm；

（5）病变处有血栓；

（6）主支病变长度≥25 mm。

患者只要达到1个主要标准及任何2个次要标准，就能判定为复杂分叉病变。

排除标准：靶病变治疗≥3根支架，预期寿命< 12个月，6个月内计划手术需要中断抗血小板治疗，需要长期口服抗凝药，有任何干扰心血管药物治疗或随访的情况，孕妇和哺乳期妇女。

手术与干预

符合条件的患者，使用网页交互应答中央随机系统，以1:1的比例随机分配至即兴支架组或双支架组。

即兴支架技术步骤：

主支血管 (MV) 和SB分别送入指引导丝
术者决定是否预扩张，不鼓励SB预扩张
MV置入支架，支架/血管直径比为1.1:1
使用非顺应性球囊在MV近端扩张 (POT，球囊/支架直径比1:1，> 18 a.t.m)
手术结束

*只有在MV支架置入术后，SB开口严重狭窄、TIMI血流<3级、B型以上夹层，才进行SB开口扩张或支架置入术。如果SB需要球囊扩张或支架置入，从MV支架远端网眼重新下导丝，术后需要再次对吻扩张 (KBI) 和POT，最终POT球囊需要使用非顺应性球囊，建议球囊膨胀压力>18 a.t.m。补救性支架策略由术者自行决定。

双支架组推荐使用DK crush 或 Culotte 支架技术，不鼓励使用其他双支架技术 (传统的T或TAP，传统的crush或mini-crush，以及kissing stenting)。

DK crush技术细节：

SB突入MV的支架段约2mm
预留在MV中的球囊对突入段进行挤压
MV和SB内的球囊进行第1次KBI
MV支架释放后进行后扩张
POT后进行最后KBI，以及re-POT。

*在DK crush术中，2次re-wire都是从近端网眼进入。在每次KBI之前SB和MV内的非顺应性球囊交替膨胀，压力≥16 a.t.m。

Culotte技术：步骤与即兴支架术类似，2次re-wire都是从远端网眼进入。然后是交替膨胀、最终KBI和POT。

随访

临床随访安排在术后1个月、6个月和12个月，通过面对面访视或电话访问进行。造影复查除非有临床适应症，均安排在第13个月，即完成主要终点临床随访后进行。独立的监查员现场监查，术中和临床数据输入电子病例报告表，并传输到位于南京医科大学的中央数据库。核心实验室统一进行冠状动脉定量分析(QCA)，分析软件为CAAS II (Pie Medical Imaging, 荷兰)，再狭窄定义为随访时靶病变QCA直径狭窄>50%。

终点事件定义

主要终点是PCI术后1年期间的靶病变失败，包括心源性死亡、靶血管心梗 (TVMI) 或临床驱动的靶病变血运重建 (TLR)。

心源性死亡：所有死亡均被认为是心源性死亡，除非有明确的非心脏原因。

围术期心梗 (PMI)：定义为基线肌酸激酶同工酶 (CK-MB) 正常的患者，术后48小时内测得的CK-MB峰值升高至≥10倍实验室最高参考值上限，或≥5倍实验室最高参考值上限并伴有以下任意1条：1) 心电图相邻2个及以上导联出现新的病理性Q波或新的持续性完全性左束支传导阻滞；2) 血管造影显示移植物或冠状动脉闭塞，或新发的严重狭窄伴血栓形成；3) 影像学证据显示有新的心肌活性丧失；4) 或新发的局部室壁运动异常。

自发的MI：定义为48小时后，与MI临床体征一致的CK-MB或肌钙蛋白升高，超过1倍正常值上限，新出现的ST段抬高或压低，以及上述的其他表现。所有的MI都被认为是TVMI，除非有明确的证据表明它们发生在非靶血管供血区域。

临床驱动的TLR：定义为靶病变引起的心绞痛或心肌缺血 (通过症状、运动负荷心电图、核医学冠状动脉生理学评估证实的)，并且需要再次PCI或CABG。

次要终点为心源性死亡、TVMI、临床驱动的TLR和全因死亡。

安全终点为ARC定义的确定的或可能的ST。

所有的终点事件均由CEC根据原始文件裁定，治疗组别对委员设盲。

MV手术成功定义为残余狭窄<20%，TIMI血流3级，且无SB闭塞。SB手术成功定义为TIMI血流3级。

统计分析

所有的分析都是在意向性治疗 (ITT) 人群中进行，接受中央随机系统分配并治疗的患者纳入分析 (图1)。主要分析是从随机化到任何TLF事件的首次发生时间。基于既往研究，预计从随机至1年时，即兴支架组累计TLF发生率为14%，双支架组累计TLR发生率为7%。假设失访率为10%，则本试验将需要660例受试者以确保有80%的把握度在I类错误率为0.05的情况下检测到双支架组TLF发生率相对降低50%。

基线特征按数据类别采用均数±标准差，或绝对和相对频率汇总。卡方或Fisher精确检验用于比较分类变量。Student's t检验或Wilcoxon秩和检验用于比较连续变量。针对随机化后的ITT人群进行TLF主要终点分析。主要目标是明确系统性双支架技术在主要终点，TLF方面是否优于即兴支架技术。该分析的无效假设（H0）为试验组与对照组相比的HR=1，备择假设（HA）为HR≠1。使用log-rank检验在双侧0.05的显著性水平下进行优效性检验。基于Cox比例风险模型估计相对风险（即风险比HR）的点估计值和双侧95% CI。

随机化后的所有受试者，按照治疗组分别汇总人口统计学和基线特征。用于主要终点分析的亚组基线特征如下：年龄、性别、糖尿病、高脂血症、高血压、目前吸烟、急性冠状动脉综合征、心功能不全、肾功能不全、IVUS指导与血管造影术指导。

统计学检验均为双侧检验，p值<0.05为有统计学意义。所有分析均使用SPSS 24.0版本 (SPSS Institute Inc., Chicago, IL, USA)进行。

结果

临床基线特征

我们分析了2015年12月23日至2018年11月7日期间入组的653名复杂分叉病变患者。两组的基线临床特征均衡。35%的患者合并糖尿病，50%的患者诊断为不稳定型心绞痛，此外22%的患者为急性心肌梗死。

病变特征和手术参数

60%的患者合并多支血管病变，SYNTAX评分平均为24.5，左主干末端分叉病变达28.8%。

近80%手术采用经桡动脉路径。在即兴支架组中，MV预扩张后SB狭窄加重，导致46.2%的SB需要扩张。MV采用Provisional技术置入支架后，28 (8.6%) 例 SB闭塞，其中25例血流恢复，但还有3 (10.7%) 例SB没有再开通。即兴支架组共有73例 (22.5%) 患者需要在SB置入支架。双支架组中有26例 (7.9%) 没有在SB置入支架，原因分别为IVUS评估血管直径< 2.5mm (n = 8)，指引导丝未能进入SB (n = 4)，支架不能通过 (n = 10)，MV预扩张后TIMI血流< 3 级需要在MV紧急置入支架 (n = 4)。双支架组中，235 (77.8%) 例采用DK crush技术，54 (17.9%) 例采用Culotte术式，还有13 (4.3%) 例使用其他双支架术式。尽管两组在最终KBI后大都进行re-POT，但双支架组的最终KBI比例明显高于即兴支架组。只有27.7%的病例在血管内超声 (IVUS) 引导下置入支架，IVUS使用率两组间无显著差异。

临床事件

所有患者完成1年临床随访，除了双支架组1例患者。术后30天，与即兴支架组相比，双支架组较少发生PMI [2.1% vs. 5.8%, HR 0.37, 95% CI 0.15–0.87; P = 0.022], 和TLF [3.0% vs. 7.4%, HR 0.41, 95% CI 0.20–0.85; P = 0.017]。主要终点，1年的TLF，即兴支架组和双支架组分别为37例 (11.4%) 和20例 (6.1%) [HR 0.52, 95%CI 0.30-0.90; P = 0.019]，这种差异源于双支架组的较低的TVMI [3.0% vs. 7.1%, HR 0.43, 95% CI 0.20–0.90; P = 0.025] 和临床驱动的TLR [2.4% vs. 5.5%, HR 0.43, 95% CI 0.19–1.00; P = 0.049] 。两组的心源性死亡、全因死亡及ST没有统计学差异。在所有预设的亚组中，双支架策略降低1年TLF的结果是一致的。

即兴支架组173 (53.2%) 名患者在382±80天完成造影随访，双支架组183 (55.8%) 名患者在376±102天完成造影随访。

讨论

DEFINITION II trial首次在DEFINITION定义的复杂分叉病变人群中，比较系统双支架技术 (主要是DK crush) 和即兴支架技术治疗复杂分叉病变的临床结果。主要结果显示，与即兴支架术相比，事先计划的双支架策略显著降低了1年TLF的发生率，主要是降低TVMI和临床驱动的TLR。

冠状动脉分叉病变复杂源于分叉角度，以及MV和SB血管直径的变异。秉承“使复杂的事情变得简单”的分叉病变治疗理念得到了一些临床试验结果的支持，这些试验表明与常规的双支架方法相比，即兴支架术可以改善临床预后。但既往临床试验结果是否适用于所有的双支架技术，特别是治疗真性复杂分叉病变仍存在争议。在DKCRUSH系列临床试验中，常规使用DK crush技术处理真性分叉病变 (Medina 1,1,1或Medina 0,1,1) 显著降低1年及远期不良临床事件发生率。与其他研究相比，DKCRUSH临床试验的患者具有更复杂的病变特征，例如SB病变长度更长，和/或更严重的狭窄。因此，最新的指南强调了分叉病变的复杂性对临床结果的影响，并推荐在某些病变中使用双支架术，例如SB病变长度> 5mm，直径≥2.75mm，预计SB在MV支架术后难以进入。

尽管冠脉病变复杂程度已有NERS和SYNTAX评分，但对复杂分叉病变还没有一致性的评价标准。DEFINITION研究首次报道了常规双支架技术改善1550名DEFINITION定义的复杂分叉病变患者的临床预后，这一发现在随后更大样本量 (n = 3660) 的患者中得到了验证。因此，我们在本试验中前瞻性地使用了DEFINITION标准，并证实在复杂分叉病变中常规双支架技术策略确实优于即兴支架技术。但结果解释时需要注意，本试验没有包括不符合DEFINITION标准的简单“真实”分叉病变，或是SB没有明显狭窄的分叉病变。对于这些病变，即兴支架策略可能是合适的。

在既往的RCT中，预先计划的双支架策略不优于即兴支架技术，主要原因是多根支架置入可能增加PMI，再次血运重建，以及ST事件。相比之下，DKCRUSH II trial首先报告了与即兴支架术相比，DK crush技术治疗真性分叉病变 (Medina 1,1,1 或 0,1,1) 降低TLR发生率。在DKCRUSH V trial中，DK crush技术和即兴支架术治疗LM末端分叉病变，随访1年时临床驱动的TLR事件率没有统计学差异。但在3年随访时，DK crush技术组的TLR事件率明显低于即兴支架术。同样，DKCRUSH V trial的亚组分析表明，在DEFINITION定义的复杂分叉病变中，DK crush技术具有更大获益。本试验的双支架组中，77.8%的患者采用DK crush术式治疗，因此我们可以推测双支架组的获益主要来自于DK crush技术使用，但由于其他双支架技术的病例数量较少，所以结果没有统计学差异。尽管如此，本研究再次证实了DEFINITION定义的复杂分叉病变应该采取双支架策略, 推荐DK crush术式。

与DKCRUSH V trial的发现类似，本试验也证明了与即兴支架术相比，系统性双支架术更少发生TVMI。本试验的TVMI定义与EXCEL研究一样，采用的是心脏血管造影术和介入学会 (SCAI) 定义，它已被证实和死亡率有关。由于两组的ST事件率没有差异，因此即兴支架术后TVMI发生率升高的机制尚不清楚。SB较高的再狭窄率可能是围术期后TVMI增加的部分原因。最近，Gonzalo 等学者报道，薄纤维帽斑块多位于SB近端开口边缘，这与之前的发现一致。因此，SB开口不稳定斑块没有被支架覆盖可能促进晚期TVMI发生，这一假设需要在未来的研究中进行验证。此外，MV支架置入引起的较低和振荡的剪切应力可能促进斑块进展，并通过诱导炎症和内皮损伤增加病变的易损性。因此分叉血管的几何形态修正是必要的。

DEFINITION研究显示复杂病变采用双支架技术治疗减少1年心源性死亡，这在DEFINITION II试验中没有得到重复。同样在DKCRUSH V试验中，DK crush与即兴支架术治疗LM末端分叉病变，术后3年心源性死亡率相近。这些研究都没有证实心源性死亡率降低，因此任何类似发现都必须被认为是探索性的。荟萃分析和患者水平的数据汇总研究可能在回答这一问题上发挥作用。我们还需要长期的随访来观察双支架技术较低的TVMI发生率是否会转化为晚期生存率的提高。

局限性

本试验存在一些局限性。首先，所有入选的病变都是真正的复杂分叉病变，与之前的冠脉分叉病变临床试验相比，SB病变长度更长，狭窄度更重。常规双支架策略 (主要是DK crush技术) 改善临床预后的结果不适用于非复杂分叉病变患者。第二，只有四分之一的患者使用IVUS，明显低于DKCRUSH V试验。提高IVUS使用率是否会影响本研究结果尚不清楚。此外，两组在最终KBI后均没有100%使用POT技术，且双支架术组比例略少。无论选择何种双支架技术，POT都可以修复KBI后MV支架的变形和改善支架的贴壁。但在这研究中，部分研究者担心POT引起的支架近端边缘夹层，并通过在MV中使用两个球囊对吻来代替“真正的”POT。这反映了大平台对先进技术进行规范化培训和继续教育的重要性。最后，在即兴支架术组中，28例 (8.6%) 发生SB急性闭塞。最近引入了改良的SB保护措施，如jailed balloon 或 Corsair技术，但在本试验中并没有被推荐。jailed balloon技术可以较容易的解除SB闭塞。但从技术上讲，移除被监禁的球囊 (保持指引导丝在原位，进行支架置入)后，需要进行后扩张以充分扩张MV支架。此后，SB再次闭塞的风险可以大大降低。尽管如此，仍有必要进行进一步的研究来比较jailed balloon和jailed wire的优势，特别是纳入心肌梗死早期患者的情况下。

结论

大规模多中心随机试验证实，与即兴支架术相比，DEFINITION定义的复杂分叉病变患者采用系统性双支架策略可以减少术后1年的TLF。

主持人述评

感谢陈绍良教授为我们带来DEFINITION II最新结果。DEFINITION标准能够可靠区分简单与复杂分叉病变。与即兴支架术相比，复杂CBL患者接受系统性双支架技术治疗后1年TLF发生率较低，主要是因为减少了TVMI和临床驱动的TLR。双支架术组，大多数患者 (77.8%) 接受的是DK crush技术。

Crimi等学者于2019年在Can J Cardiol发表文章，他们采用贝叶斯网状Meta分析方法系统回顾了6种支架技术 (DK crush、TAP、culotte、专用分叉支架、Crush、T-stenting) 治疗冠状动脉分叉病变的随机临床试验，结果显示DK crush技术显著减少器械相关临床事件，相对风险降低近40%，贝叶斯模型的似然比函数90.2%，SUCRA曲线98.0%。