Pre-reading

对动脉粥样硬化引发冠心病的预防及干预现有两种科学假说: 一方面，我们一直认为冠状动脉疾病(Coronary Artery Disease, CAD)是一种动脉粥样硬化斑块沉积的疾病，最终的阻塞导致心肌缺血或急性心肌梗死。基于以上理论，降血脂以达到减少动脉粥样硬化的发生一直是冠心病治疗的侧重点，动脉粥样硬化斑块引发的闭塞起初是可经搭桥手术，后可经PCI恢复动脉血流。逻辑上，如果所有闭塞的动脉均被打通，冠心病即被治愈。另一方面，临床偶尔会出现与以上开通阻塞血管假设相悖的其他临床指征，大量的研究表明，血栓或动脉粥样硬化患者中至少一半的特异危险度可归因为炎症反应，若检测炎症指标高敏C反应蛋白（HS-CRP）水平，与HS-CRP相关的危险程度远大于高血压和高胆固醇，这就将思路引向一个新的方向，心血管事件的预防除了降脂之外是否还需要干预炎症？通过降低血栓或动脉粥样硬化患者的炎症水平降低罹患冠心病的机率？

以下文献为围绕第二种科学假说的相关研究结果,或进一步接近心血管事件的预防除了降脂之外是否还需要干预炎症的真相：

2017年CANTOS研究“Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease”曾报道在10061名心肌梗死既往史、同时高敏C反应蛋白≥2mg/L的患者中对比诺华研制的卡纳单抗（Canakinumab，商品名Ilaris， Canakinumab是一种以IL-1β为靶标的单克隆抗体，IL-1是一种非常重要的细胞因子，它可以降低IL-6对抗炎4年后与安慰剂纳入了患者的心脑血管事件（非致命心肌梗死、非致命中风或心血管死亡）的风险。CANTOS研究虽报道了阳性结果，但美国FDA认为当时的数据还不足以支持将Canakinumab作为心血管疾病患者的靶向治疗药物，于2018年10月中旬否决了基于CANDOS 研究数据扩展Canakinumab的临床适应证。

“Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial”明确建议炎症水平的降低与未来心血管事件的减少具有相关性。

“Clinician’s Guide to Reducing Inflammation to Reduce Atherothrombotic Risk”曾荟萃分析了抗炎在动脉粥样硬化血栓形成一级预防中的临床应用。

2019年1月“Optical coherence tomography and C-reactive protein in risk stratification of acute coronary syndromes”研究团队在观察到急性冠脉综合征患者C反应蛋白水平升高或常与更高的缺血事件发生率相关后，将腔内影像学评价与血炎性指标相联合，以达到更有效的二级预防3年内再发ACS心血管事件的目的。该研究纳入178名ACS患者，CRP水平以≥2mg/L为阈值（与CANTOS研究一致）。该项研究结果显示CRP升高、斑块破裂、巨噬细胞浸润及多发动脉粥样硬化均为ACS复发的独立预测因子。且兼具CRP升高和经OCT鉴别的高危患者均复发ACS，反之，CRP炎症水平低且经OCT判定的非高危患者的复发风险低。这一研究提示在识别复发高危ACS患者时应将OCT对罪犯斑块特征的判断与炎性指标相结合。

与空气污染相关的心血管事件的病理生理机制，有望通过一项我国的前瞻性观察性研究向前推动。2019年3月BEIJING AIRCHD研究(Air Pollution and Cardiovascular Dysfunctions in Healthy Adults Living in Beijing)入选了73名平均年龄为23.3±5.4 年的健康青年人群，并在2014-2016年内对假设可能参与空气污染相关的心血管事件的生物标记物进行纵向测定，其研究结果表明：

2019年8月评论文章“When, where, and how to target vascular inflammation in the post-CANTOS era?”指出目前的临床争论集中在(1)基于长期免疫调节剂(immunomodulant treatment)治疗慢性炎症及相关强免疫抑制(immunosuppression)状态下的风险评估;(2)采用新型疗法时的患者分层;(3)炎症某个病理阶段可能是有益的;(4)控制血管炎症的最好方法是什么。同时，该文指出于2017年9月份发表的，基于高水平C反应蛋白定义的残余炎症风险的CANTOS研究通过在标准治疗下增加150mg或300mg Canakinumab单抗达到了在既往心梗史患者中显著降低非致死性心梗、非致死性卒中或心源性死亡的复合终点事件的目的。CANTOS研究中涉及的最具可能的促炎性细胞因子(pro-inflammatory cytokine)为IL-1，细分为IL-1α和IL-1β两种亚型及其在实验模型下动脉粥样硬化中的角色可详见下图(Take home figure)。前期有研究提示血管病变的形成（lesion formation），即早期动脉粥样化形成（early atherogenesis)仅受IL-1α影响。

2019年9月发表与JACC上的系列综述之一“From Focal Lipid Storage to Systemic Inflammation”介绍了动脉粥样硬化的概念随着近几年研究进展所历经的变迁史。早期的动物实验表明，高胆固醇饮食可诱导动脉脂肪损伤。脂蛋白代谢最终证明降脂的临床获益。动脉粥样硬化的观点是平滑肌细胞聚集（bland accumulations of smooth muscle cells），形成的细胞间质（extracellular matrix) 可以结合脂质发展成炎症，并为风险因素与动脉粥样硬化间提供病理通路。这种病理生理学的机制能用以识别风险并进一步指导研发新的诊疗方案。

2019年11月，刊发在新英格兰杂志的COLCOT研究即是利用治疗痛风和心包炎的口服抗炎药物秋水仙碱（colchicine）随机双盲干预4745名新发心肌梗死患者，观察其对比安慰剂下对心肌梗死后心血管死亡、心脏骤停、继发心肌梗死、卒中和心绞痛紧急入院血运重建等主要疗效终点和腹泻、肺炎等安全终点事件的作用并获得了积极的初次RCT试验结果，证明了低剂量（0.5mg/天）秋水仙碱对近期心梗患者后缺血性事件相较于安慰剂的有效性和安全性。