Pre-reading

ACC 2020

氯吡格雷药物遗传学的临床应用：尽管于2020年3月28日在华盛顿举办的网络ACC大会上发布的用基因检测指导PCI术后抗血小板治疗的Tailor-PCI试验未达到预期目标,但为基因指导治疗的益处提供了正面支持证据，即与没有接受PCI术后基因指导抗血小板治疗的患者相比，接受基因指导治疗的患者的严重心血管不良事件（如心脏病发作和中风）减少了34%，且接受基因指导治疗的患者的总事件数与接受标准治疗的患者相比显著减少了40%，这一现象揭示基因检测指导PCI术后抗血小板治疗具减少不良事件的临床意义。

研究背景： CYP2C19的肝酶中有基因变异的人不能完全代谢氯吡格雷，从而降低药物的有效性，经氯吡格雷治疗的CYP2C19功能丧失（LOF）等位基因患者（allele）氯吡格雷活性代谢物的水平低，血小板反应性高，心血管事件的风险增加，尤其是经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后，这类患者可能是接受替代抗血小板药物治疗的潜在人选。在美国，大约30%的人患者的基因变异使他们代谢能力降低，这类患者占亚洲人的50%。一个简单的基因测试可以确定患者是否存在这种异常。

常规基因分型指导经皮冠状动脉介入治疗的CYP2C19-LOF等位基因携带者选择口服P2Y12受体抑制剂治疗是否能改善预后目前尚不清楚。目前，术后一年内服用抗血小板药物氯吡格雷和阿司匹林，以帮助预防可能导致心脏病发作、中风和其他并发症的血栓属于标准疗法

Tailor-PCI试验是目前最大的利用基因检测指导选择药物并评价其有效性的心血管病试验，是一项NHLBI支持的、实用的、开放性的、国际性的、多中心的、随机的、优越的前瞻性基因分型临床试验，纳入了急性冠状动脉综合征（ACS）或稳定冠状动脉疾病的PCI患者。随机分配到前瞻性基因分型组的患者接受医疗点基因分型。被鉴定为CYP2C19 LOF患者指定服用替格瑞洛，明确为非CYP2C19 LOF患者指定服用氯吡格雷。随机分配到常规治疗组的受试者均服用氯吡格雷，无需前瞻性基因分型。两臂受试者在随机化时抽取血样进行基因分型，12个月后采用金标准ABI-TaqMan分析。试图证明在一年内将主要终点包括死亡、心脏病发作、中风、支架内血栓（支架血栓形成）或复发性心脏病发作样表现的总发生率降低50%。次要终点是大出血或小出血。初步分析将通过ABI-TaqMan分析进行。

研究过程：纳入5276名随机受试者进行分析（中位年龄62岁，25%女性，27%亚洲人，82%患有ACS，27%患有糖尿病）。约有35%的CYP2C19 LOF患者和65%的非CYP2C19 LOF患者。TAILER-PCI试验旨在填补这一知识空白。这项试验共有5302名患者接受了一个或多个支架的动脉阻塞治疗。他们的平均年龄是62岁，75%是男性。患者随机分为两组，一组接受氯吡格雷代谢基因变异检测，另一组接受未经基因检测的标准治疗。在第一组中，35%的患者被发现有遗传变异，接受抗血小板药物替卡格雷，非CYP2C19 LOF患者接受氯吡格雷。在第二组，每个人都服用氯吡格雷。在美国、加拿大、墨西哥和韩国的40个医疗中心登记入组的患者接受一年随访。在携带遗传变异的患者中，接受基因引导治疗组的主要终点发生35例（4%），而常规治疗组一年的主要终点发生54例（5.9%）。在基因变异患者中，接受基因指导治疗的患者（16例，1.9%）与常规治疗组患者在TIMI大出血（致命性出血、脑出血或任何需要医学评估或治疗的出血）或轻微出血的安全终点方面没有差异，一年14例，占1.6%。

研究结论：该研究的共同首席研究员、来自明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所的Naveen L.Pereira教授说：“我们现在从临床实践和其他研究中了解到，抗血小板药物治疗在PCI术后的前三个月至关重要。 这一发现表明，基因指导治疗的最大获益可能发生在这一高危时期。由于这不是预先计划好的分析，我们无法从中得出确切结论，但值得进一步研究。多重不良事件对患者来说是一个更大的负担，因此通过基因指导治疗可以看到累积事件的显著减少。PCI术后短期护理标准的改善可能导致试验未能达到主要终点。在2012年设计的TAILOR-PCI试验中，大约10%到12%接受支架治疗的患者在一年内可能会出现重大不良事件，如心脏病发作、中风或支架血栓形成。在试验过程中，通过更多地使用药物涂层支架和其他治疗手段，护理标准逐渐发展，使得一年内不良事件的预期发生率降低到5%左右。技术上的变化大大改善了对患者的护理，但同时也可能使试验更难达到预设目标，即随着患者登记人数的增加，不良事件减少50%。下一步将是分析基因指导治疗的成本效益。美国国家心脏、肺和血液研究所还资助了一项长期的随访研究，以评估基因型指导在12个月的定制PCI随访期后的效果。”

前期该领域研究

2019年9月发表的“A Genotype-Guided Strategy for Oral P2Y12 Inhibitors in Primary PCI”在接受急诊PCI的STEMI患者中发现，基因指导治疗策略的一年期预防血栓事件的疗效和降低出血事件的发生率非劣效于标准疗法（替格瑞洛或普拉格雷）。

氯吡格雷是应用最广泛的血小板P2Y12抑制剂。相当一部分具高血小板活性（high platelet reactivity，HPR）的患者干预后的血小板抑制仍不足，持续的HPR是血栓形成风险增加的一种标志。和许多临床因素已被证明参与了氯吡格雷代谢一样，细胞色素P450 2C19等位基因的载体功能丧失（cytochrome P450 2C19 loss-of-function allele, CYP2C19 LOP allele)干扰了氯吡格雷代谢导致HPR和血栓性并发症的比率上升,这就解释了为什么仅有部分患者对氯吡格雷有药物动力学反应。2019年3月原创研究“Derivation, Validation, and Prognostic Utility of a Prediction Rule for Nonresponse to Clopidogrel: The ABCD-GENE Score”介绍了联合了四项基线指标，即年龄>75岁、BMI>30kg/m2、GFR<60 ml/min、DM、和两项基因指标CYP2C19 LOP 等位基因的ABCD-GENE评分可准确定义对氯吡格雷敏感的患者。